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编者按
HPV是最常见的性传播病毒之一。继名词解析（一）TCT之后，本文两位作者通过对UpToDate数据库中的内容进行翻译，解读了HPV的病毒学特征和致癌性。目前引进UpToDate数据库的医院相当有限，能够有机会与大家分享这些最新信息，要特别感谢北京大学第一医院的院领导们。院里几年前就购买了UpToDate的使用权和其他多个数据库，让北大医院的学子们能够任意遨游在最新的、与国际接轨的知识海洋中，这也是北大医院用知识“富养学生”的直接体现。
Human papillomavirus (HPV) is the most common sexually transmitted infection in the United States. The biology of these viruses has been studied extensively and its link with malignancies is well established, specifically with cancers involving the anogenital (cervical, vaginal, vulvar, penile, anal) tract and those involving the head and neck. The virology of HPV and its association with malignancy will be reviewed here. The clinical manifestations, diagnosis, epidemiology, prevention, and treatment of HPV infection are discussed separately.
人乳头瘤病毒（Human papillomavirus，HPV）是最常见的性传播病毒之一。目前，HPV的生物学特性已经被广泛研究，它与恶性疾病之间的联系尤其是肛门生殖道以及头颈部肿瘤发生的关系已得到确认。本文重点回顾HPV的病毒学特征以及与恶性肿瘤的关系。关于HPV感染的临床表现、诊断、流行病学特点、预防和治疗将另文讨论。
病毒学
HPV是一种由大约7900个碱基对组成的小型脱氧核苷酸（DNA）病毒。DNA测序技术促进了人类对HPV的分型和定性，不同类型的HPV之间同源DNA碱基对不足90%。仅感染肛门生殖区的HPV就有40余种。
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HPV的基因型及相应患癌风险
不同基因型的HPV导致宫颈癌的风险有很大差异，可以大致分为高危和低危两组。
高危型：HPV16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59，68
低危型：HPV6, 11, 40, 42, 43, 44, 53, 54, 61, 72, 73、81
其中，HPV16和18型是宫颈癌中最常见的类型，有接近50%的患者发现感染HPV16。然而，并不是所有HPV16和18型感染都会进展为宫颈癌，这是由于即使是同一类型的HPV，仍存在许多更小的变异，各自的致癌能力也不尽相同。
► HPV的部分高危亚型。（配图：雨茜）
发病机制
目前有以下发现：
HPVDNA常见于肛门生殖区的癌前病变及浸润性癌，在口腔癌中也可以见到。
病毒癌基因E6和E7在受损组织中持续表达。
E6和E7基因产物随着与宿主细胞生长调节蛋白的相互作用不断发生着调节。
在宫颈癌细胞系中，持续的E6和E7表达对于维持恶性表型是必要条件。
流行病学研究显示，HPV病毒感染是宫颈癌发生的主要因素。
► HPV的基因结构。
HIV感染的影响
除了机体自身免疫抑制状态对HPV持续感染的容许作用，HIV病毒与HPV病毒的协同感染会直接在分子水平促进HPV的致癌作用。比如说，体外研究表明HIV病毒编码的tat蛋白会增强HPV E6和E7的表达。
由永生向癌症的进展
在体外实验中，有HPV E6和E7其中之一就可以产生永生的人类细胞，但是E6和E7的相互作用可以增强这种永生效应。然而，无论是基因本身还是他们之间的相互作用都不足以使得正常的细胞转变为癌细胞。现存的2种假说认为细胞因子在抑制细胞发生癌变过程中发挥了重要作用。正常表型向恶性表型的转变可能涉及细胞内或细胞间信号传导的遗传改变。一种可能的机制是病毒感染造成了染色体的不稳定性。
HPV感染的传播途径与危险因素
目前认为，生殖道HPV感染的主要途径是无安全措施的性行为以及与感染部位皮肤的紧密接触。手指-肛门和手指-阴道的接触也可能造成病毒传播，另外还有各种携带病毒污染物的接触传播。
各种原发和继发的免疫缺陷病也是使患者感染HPV，并更容易向癌症进展的可能原因。尽管原发的免疫缺陷病十分罕见，但是遇到尤为严重或难治的HPV感染时需要格外关注患者是否存在潜在的免疫缺陷。
如何检测HPV病毒
最近在分子生物学方面的进展使得HPV病毒的检测简便了许多。在临床上，HPV的检测也越来越被广泛使用，主要检测方法可以分为以下3种。
► HPV DNA的取样过程。
1
HPV DNA检测
HPV DNA检测是第一种临床常规应用的方法。许多研究显示宫颈细胞学检查与HPV DNA联合检测有助于提高发现宫颈癌前病变（如CIN2和3）的灵敏度。然而特异度也因此降低，导致部分女性进行了本不必要的阴道镜检查。
2
HPV RNA检测
用于寻找E6或E7表达的RNA。检测HPV原癌基因的活跃表达可能比单纯检测HPV DNA具有更高的灵敏度及特异度。HPV RNA检测最近已被美国食品与药品监督局批准用于宫颈HPV的检测，因为这可能显著提升CIN2及以上病变的检测特异性，与HPV DNA检测相比显著降低了假阳性率。
3
细胞标志物的检查
细胞标志物的检测与上面两种方法的原理不同。HPV E7蛋白干扰细胞周期，导致细胞内p16蛋白的表达增加。高级别的CIN病变内有着高水平的p16表达，因此，病理科医生经常在宫颈活检时用免疫染色的方法区分高级别的CIN和不成熟的鳞状上皮化生，后者与HPV无关，也不是一种癌前病变。尽管现在FDA并没有认可p16在细胞病理学中的检测，但是大规模的研究发现p16/ki67双重染色的细胞学检查比传统的涂片细胞学检查在发现HSIL异型增生方面有着更高的灵敏度和不逊色的特异度。
什么时候需要进行HPV检测
HPV检测是女性常规宫颈筛查项目的一部分，包括对病毒的单独检测或与细胞学检查的联合检测。若已确诊宫颈癌，HPV检测对治疗的意义不大，因为检测的结果并不会影响治疗方案的选择。但了解HPV感染亚型的情况对于宫颈癌患者术后的随访有一定意义。
人乳头瘤病毒（HPV）是最常见的性传播病毒之一。它与宫颈癌、头颈癌、肛门癌及其他生殖道癌症的发生密切相关。因此，进行HPV检测对及早发现癌前病变有重大意义，目前常用的HPV检测方法包括HPV DNA、HPV RNA和细胞标志物检查等。HPV检测可以单独进行，也可以与宫颈脱落细胞学检查联合进行。
【参考文献】UpToDate
Joel M Palefsky, Ross D Cranston. Virology of human papillomavirus infections and the link to cancer. . Retrieved April 4, 2017.
供稿 | 任汐鹰 耿悦航
编辑 | 江路
封面供图 | 侯芳
漫画供图 | 陈雨茜
校对 | 王婧元
审核 | 陶霞
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